Caractérisation chimique, biochimique, cellulaire et physiologique du Leucettinib-21, un candidat médicament pour le traitement du syndrome de Down et de la maladie d’Alzheimer

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Résumé:

Les leucettinibs sont des 2-aminoimidazolines-4-ones substituées (inspirées de la leucettamine B, un produit naturel d’éponge marine) développées comme inhibiteurs pharmacologiques de DYRK1A (kinase 1A à double spécificité régulée par la phosphorylation de la tyrosine), une cible thérapeutique pour des indications telles que le syndrome de Down et la maladie d’Alzheimer. Le leucettinib-21 a été sélectionné comme candidat médicament à la suite d’études approfondies de structure/activité et d’évaluations multiparamétriques. Nous rapportons ici ses propriétés physicochimiques (diffraction des rayons X sur poudre, calorimétrie différentielle à balayage, stabilité, solubilité, structure cristalline) et son profil de médicament. La sélectivité du leucettinib-21 (analysée par des tests radiométriques, de fluorescence, d’interaction, de décalage thermique et de temps de résidence) révèle que DYRK1A est la première cible mais aussi certaines « cibles hors-champ » qui peuvent contribuer aux effets biologiques du médicament. Le leucettinib-21 a été cocristallisé avec CLK1 et modélisé dans la structure DYRK1A. Le leucettinib-21 inhibe DYRK1A dans les cellules (démontré par l’activité catalytique directe et les niveaux de phosphorylation de Thr286-cycline D1 ou Thr212-Tau). Le leucettinib-21 corrige les troubles de la mémoire dans le modèle murin du syndrome de Down Ts65Dn et entre maintenant dans les essais cliniques de phase 1 de sécurité/tolérance.

Auteurs :

Mattias F Lindberg ¹, Emmanuel Deau ¹, Frédéric Miege ², Marie Greverie ¹, Didier Roche ², Nicolas George ³, Pascal George ¹, Laura Merlet ^4 5, Julie Gavard ^4 5 6, Sander J T Brugman ⁷, Edwin Aret ⁷, Paul Tinnemans ⁸, René de Gelder ⁸, Jan Sadownik ⁷, Eva Verhofstad ⁷, Dennis Sleegers ⁷, Sara Santangelo ⁷, Julien Dairou ⁹, Álvaro Fernandez-Blanco ¹⁰, Mara Dierssen ¹⁰, Andreas Krämer ^11 12, Stefan Knapp ^11 12, Laurent Meijer ¹

Références :