Modification par bio-ingénierie du système immunitaire de souris pour recréer le microenvironnement tumoral (MET) humain
Oncodesign Services dispose d’une expérience approfondie dans l’humanisation de souris pour faciliter l’étude d’anticorps, d’anticorps bispécifiques, de CAR-T et d’autres thérapies immuno-modulatrices exigeant un système immunitaire humain. Nos laboratoires ont commencé à utiliser des animaux humanisés dès 2002, au tout début de l’adoption commerciale de ce procédé, ce qui fait de nous un pionnier en la matière. Oncodesign Services continue d’adopter les approches d’humanisation les plus récentes afin de rester un chef de file et une CRO experte dans le domaine des études sur les souris humanisées aux fins de la modélisation pharmacologique préclinique.
Les critères d’évaluation habituels pour les études d’immuno-oncologie humanisées :
◈ Taille de la tumeur
◈ Survie
◈ Expression des cytokines/biomarqueurs (tests de liaison de ligands, LBA)
◈ Fractions des TIL (cytométrie en flux/analyses FACS)
L’humanisation de rongeurs (souris et rats) peut s’effectuer à deux niveaux :
- L’humanisation cellulaire correspond à une transplantation de cellules ou de tissus humains (xénogreffe), pour fournir une source de leucocytes humains (cellules souches hématopoïétiques CD34+, de PBMCs ou de sous-populations purifiées de leucocytes) ;
- L’humanisation génétique correspond au remplacement de gènes murins par leur équivalent humain, ce qui permet de générer une cible pertinente pour un traitement non spécifique à l’homme, ou bien un support endogène pour la production, la maintenance et le fonctionnement de cellules humaines transplantées.
On distingue deux grandes approches pour l’humanisation cellulaires de souris, chacune possédant ses avantages et ses inconvénients : les modèles basés sur les cellules souches hématopoïétiques humaines (hHSC), et ceux fondés sur les PBMCs (cellules mononuclées du sang périphérique) humaines. Oncodesign Services peut utiliser au choix l’une ou l’autre de ces deux approches en fonction de l’étude concernée. Une grande variété de modèles de souris réceptrices sont disponibles (souris nude, souris SCID, souris SCID NOD, souris NSG, souris NOG, souris BRGSF, souris NCG, rats immunodéficients, etc.), via nos fournisseurs. Selon le sous-ensemble de leucocytes humains d’intérêt, certains modèles peuvent apporter des avantages spécifiques. Ainsi, les souris BRGSF permettent une meilleure accumulation de cellules myéloïdes humaines après transplantation de HSC, avec la possibilité de booster provisoirement le compartiment des cellules dendritiques humaines. Contactez-nous pour discuter avec un expert de vos besoins en humanisation.
Etude de cas
ÉTUDE DE CAS N°1 :
Dans cette étude, Oncodesign Services a mis à l’essai un fragment d’anticorps BiTe pour le lymphome d’immunotype B (lignée Ramos de lymphocytes B), chez des souris NOG humanisées avec des PBMCs. Le traitement a permis d’améliorer la survie et une déplétion des cellules tumorales a été mise en évidence par les analyses de cytométrie deflux/FACS réalisées sur des échantillons de sang.
ÉTUDE DE CAS N°2 :
Le modèle humanisé NIH-OVCAR3 a été injecté par voie IP chez des souris NOG humanisées. Les souris ont été traitées par un anticorps bispécifique en tant qu’inhibiteur du checkpoint immunitaire anti-PD-1, le volume tumoral étant estimé d’après le taux du biomarqueur circulant CA125. Le produit à l’essai s’est montré efficace pour réduire les taux de CA125 et améliorait quelque peu la survie.
