Nanocyclix : thérapies kinases de nouvelle génération Une approche chimiocentrique pour la découverte d’inhibiteurs sélectifs de kinases
Auteurs: Nicolas GEORGE, Pascal BENDERITTER, Petra BLOM, Marie-Hélène FOUCHET, Alexis DENIS and Jan HOFLACK
Résumé : Notre bibliothèque de petits macrocycles axée sur les kinases, appelée Nanocyclix, est conçue selon une approche chimiocentrique pour identifier des inhibiteurs de kinases attrayants et sélectifs à travers le kinome. Tous les composés se situent dans l’espace des propriétés de type médicament et les composés à succès affichent des puissances nM et une bonne sélectivité contre un petit nombre de kinases. La technologie exclusive de chimie médicinale de Nanocyclix® Oncodesign est utilisée dans ses programmes de découverte de médicaments. Conceptuellement, la technologie Nanocyclix® est basée sur le paradigme de macrocyclisation des échafaudages de liants à charnière connus, ce qui entraîne une reconnaissance, une puissance et une sélectivité plus strictes du site de liaison vers le site ATP. L’exploration de différentes longueurs et fonctionnalités du lieur cyclique permet de peupler l’espace conformationnel de chaque modèle et d’identifier une correspondance optimale entre la taille et la mobilité du site de liaison et le ligand macrocyclique. Un profilage approfondi de la collection complète Nanocyclix permet de sélectionner et de valoriser les composés et les combinaisons échafaudage-lieur les plus attractifs à un stade précoce. En règle générale, les Nanocyclix sont profilés par rapport à un large éventail de kinases dans des tests biochimiques et des paramètres eADMET.