Les protéines kinases agissent comme régulateurs principaux de plusieurs processus clés du cycle cellulaire, tels que les facteurs de transcription, les régulateurs des récepteurs ou les modulateurs enzymatiques. Une régulation aberrante de leur activité a été associée à un grand nombre de conditions pathologiques, y compris (mais sans s’y limiter) les maladies inflammatoires. Les protéines kinases constituent donc des cibles prometteuses pour le développement de médicaments, et de nombreux programmes précliniques et cliniques portant sur les inhibiteurs de kinases sont en cours.
Dans ce webinaire, le conférencier principal examinera les défis associés au développement préclinique d’inhibiteurs de kinases. Ils fourniront un aperçu des stratégies utilisées pour sélectionner de nouvelles entités chimiques, ainsi que des étapes clés, des points de contrôle et des outils personnalisés utilisés tout au long des phases d’optimisation des leads et de l’atteinte des leads. Trois kinases seront utilisées comme exemples : RIPK1, RIPK2 et TYK2.
Dans le développement préclinique d’inhibiteurs de kinases, il est important d’utiliser un processus séquentiel : en sélectionnant uniquement les meilleurs composés à chaque étape, dans le but de ne conserver qu’une ou deux pistes optimisées à la fin du processus.
La première étape consiste à développer et à réaliser des tests in vitro pour les tests d’inhibition directe des kinases. Les composés actifs peuvent ensuite passer à un test cellulaire phénotypique (comme la nécroptose dans le cas de RIPK1) et subir des tests de sélectivité des inhibiteurs (pour garantir l’absence d’inhibition d’autres kinases associées). Enfin, les interférences avec les composants sanguins, tels que les protéines plasmatiques, doivent être évaluées en effectuant des tests d’inhibition dans un système sanguin total. Une fois les inhibiteurs actifs et sélectifs sélectionnés, les étapes du métabolisme et de la pharmacocinétique des médicaments (DMPK) permettent une sélection rigoureuse des composés ayant des propriétés appropriées. profils d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion. Les modèles mathématiques, lorsqu’ils sont fournis avec les données DMPK in vivo et in vitro provenant de systèmes de rongeurs, peuvent extrapoler des paramètres probables in vivo chez l’homme à partir d’essais in vitro effectués sur des échantillons humains, facilitant ainsi les calculs de doses futurs.
Bien que l’activité in vivo doive être relativement prévisible en utilisant la combinaison de l’activité in vitro et des paramètres pharmacocinétiques, il est toujours nécessaire de tester l’activité du composé in vivo pour valider le modèle PK/PD. En parallèle, la validation des cibles peut être documentée à l’aide de modèles de maladies cliniquement pertinents. Par exemple, les inhibiteurs de TYK2 se sont révélés efficaces dans un modèle de psoriasis et les inhibiteurs de RIPK2 ont été évalués dans un modèle de colite. Ces études ont abouti à la sélection d’un inhibiteur prometteur de RIPK2, qui a maintenant progressé vers les essais cliniques de phase I début 2023.
Regardez ce webinaire pour en savoir plus sur le développement préclinique d’inhibiteurs de kinases pour le traitement des maladies inflammatoires.
Ce que vous apprendrez:
Les participants découvriront :
- L’importance des stratégies mondiales de développement préclinique dans la course au lancement de nouveaux inhibiteurs de kinases
- Comment optimiser les étapes in vitro, DMPK et de preuve de concept d’un programme de développement préclinique d’inhibiteur de protéine kinase
- Comment tester efficacement l’activité et la spécificité, évaluer les propriétés ADME appropriées et valider la cible et les composés dans des modèles de maladies pertinents
A propos des intervenants:
Dr. Pauline Bornert, Study & Research Director, Oncodesign Services
Le Dr Pauline Bornert est directrice d’études et référente scientifique pour les projets maladies inflammatoires, auto-immunes et infectieuses chez Oncodesign Services. Après avoir obtenu son doctorat en médecine vétérinaire à l’Ecole Nationale Vétérinaire de Maisons-Alfort en 2018, elle a complété un doctorat en neurosciences à l’institut Paris Brain et a rejoint Oncodesign en 2021. Dans son rôle actuel, Pauline gère les programmes R&D pour les clients. Elle est spécialisée dans les modèles in vivo de maladies inflammatoires et infectieuses chez les rongeurs et les primates et est responsable des étapes PK/PD et PoC des projets précliniques, aussi bien dans le cadre d’offres intégrées (INPACT) que de projets isolés (SOLO).