Auteurd: Kenichi Nomoto, Marc Hillairet de Boisferon, Bruce A. Littlefield
Eisai Inc.; OncoDesign Biotechnology
Abstract: L’éribuline est un analogue synthétique de l’halichondrine B, un produit naturel d’éponge marine. Sa formulation clinique est actuellement approuvée dans de nombreux pays pour le traitement de certaines patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou d’un liposarcome avancé. Les mécanismes anticancéreux de l’éribuline comprennent des effets antimitotiques relativement rapides qui conduisent à la mort cellulaire par apoptose, et des effets complexes plus lents sur le microenvironnement tumoral, notamment une perfusion vasculaire accrue, une hypoxie réduite et des changements de phénotype associés à une diminution de la migration et du caractère invasif in vitro. De tels changements dans le phénotype tumoral nous ont amenés à nous demander si l’éribuline pouvait être combinée avec succès avec des inhibiteurs des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cdk 4/6), qui agissent au point de contrôle du cycle cellulaire G1/S où les changements phénotypiques sont généralement régulés. Il est désormais reconnu que les modèles de tumeurs de xénogreffe dérivées de patients (PDX) récapitulent plus fidèlement la biologie des tumeurs humaines et la réactivité aux médicaments que les modèles de xénogreffes standards dérivés de lignées cellulaires cancéreuses humaines établies. En conséquence, dans la présente étude, nous avons utilisé deux modèles ER+/PR+/Her2-PDX développés à partir de patientes atteintes d’un cancer du sein luminal B, ODBRE-0192 et OD-BRE-0745, pour tester in vivo des combinaisons d’éribuline et de cdk 4/6. inhibiteur du palbociclib. Les niveaux de dose d’éribuline et de palbociclib ont été choisis pour n’entraîner que des effets minimes lorsqu’ils sont administrés seuls, et ont été administrés respectivement selon les schémas Q7Dx3 et Q1Dx5[x3], le palbociclib étant suspendu la veille et le jour de l’administration hebdomadaire d’éribuline afin d’éviter les effets du cycle cellulaire. antagonisme qui pourrait survenir entre les bloqueurs mitotiques et G1/S. Dans le modèle OD-BRE-0745 uniquement, un quatrième cycle d’éribuline suivi de 5 jours de palbociclib a été administré à partir de 13 jours après la troisième dose d’éribuline. Dans ces conditions, l’association de l’éribuline et du palbociclib a conduit à une activité anticancéreuse nettement supérieure dans les deux modèles (valeurs minimales de T/C de 29 % et 41 %) par rapport à l’un ou l’autre agent seul (T/C : 55 à 67 % et 88 à 98 %, respectivement).
Ces résultats précliniques du PDX soutiennent l’exploration clinique des associations d’éribuline et de palbociclib pour les patientes appropriées atteintes de cancers du sein ER+/Her2-.