Défis et perspectives dans le développement préclinique d’agents thérapeutiques contre la fibrose pulmonaire
On estime que la fibrose pulmonaire touche plus de 5 personnes sur 100 000 par an aux États-Unis et en Europe. Cela peut entraîner une insuffisance respiratoire chronique. Très rare avant 50 ans, cette maladie touche la population plus âgée, et est souvent diagnostiquée à un stade avancé. De plus, les options de traitement limitées sont disponibles pour ceux qui en souffrent. Il existe donc un besoin médical majeur de trouver de nouveaux médicaments capables de ralentir, stopper, voire inverser la progression de la maladie. Ici, nous examinons les connaissances actuelles sur la fibrose pulmonaire et les options précliniques disponibles pour développer de nouvelles solutions thérapeutiques.
La fibrose est une maladie dans laquelle les organes se cicatrisent au fil du temps. C’est la conséquence de l’activation chronique des fibroblastes et des myofibroblastes.
Une maladie complexe et multifactorielle associée à une espérance de vie courte
Certains facteurs de risque associés ont été identifiés comme l’exposition/irritation (tabac, poussière, …)/infection du système respiratoire. Ces agressions seraient responsables du déclenchement d’un processus cicatriciel dérégulé.
Cependant, chez 20 à 25 % des patients atteints, la fibrose survient sans cause identifiée, on parle donc de fibrose pulmonaire idiopathique.
La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie évolutive et mortelle, avec néanmoins une évolution diversifiée selon les patients : chez certains, la maladie reste stable pendant plusieurs années (3 à 6 ans), tandis que chez d’autres, la maladie s’aggrave, conduisant à la décès du patient dans l’année suivant le diagnostic. Le taux de survie estimé à 5 ans ne dépasse pas 20 %.
Options de traitement limitées offrant simplement un soulagement partiel
Le seul traitement actuellement capable d’améliorer la survie est la transplantation pulmonaire. Il est proposé aux personnes de moins de 65 ans à un stade avancé de la maladie. Des mesures d’atténuation des symptômes peuvent également être mises en œuvre, comme l’oxygénothérapie et la rééducation respiratoire. Cependant, leur intérêt réside uniquement dans le soulagement partiel de l’inconfort des patients, plutôt que dans la réversion de la maladie, n’entraînant ainsi aucune amélioration de la survie. En outre, au-delà d’un certain point, une perte importante de la fonction pulmonaire ne peut plus être compensée.
On sait que la bléomycine, un agent anticancéreux, ainsi que la radiothérapie pour le cancer du poumon conduisent au développement d’une fibrose pulmonaire chez la plupart des patients. Dans les deux cas, la fibrose est secondaire à une phase inflammatoire.
Quant à la fibrose pulmonaire idiopathique, dans les deux cas, la fibrose qui se développe constitue une maladie chronique évolutive, invalidant les patients en raison de la détérioration des fonctions ventilatoires.
La trithérapie de référence de la fibrose pulmonaire idiopathique repose sur l’administration de :
- cortisone à faible dose,
- immunosuppresseurs
- un antioxydant, la N-acétylcystéine,
…dans le but de réduire la réponse inflammatoire pour empêcher la propagation du tissu cicatriciel dans les poumons et ralentir la progression de la maladie. Récemment, une nouvelle petite molécule, le Nintedanib*, un inhibiteur des tyrosine kinases non réceptrices, a été commercialisée sur les marchés américain et européen.
Pourtant, ces traitements ne font que ralentir la progression de la maladie, mais ne parviennent pas à l’arrêter ou à l’inverser. Par ailleurs, leurs effets secondaires peuvent parfois conduire à un arrêt spontané du traitement ou justifier la décision médicale d’arrêt du traitement.
Outils précliniques pour le développement de médicaments : modèles de rongeurs
Compte tenu de l’arsenal thérapeutique limité pour lutter contre la fibrose pulmonaire, la recherche préclinique reste une nécessité pour fournir des modèles animaux robustes récapitulant – au moins partiellement – les caractéristiques de la maladie humaine.
Plus précisément, l’effet profibrotique délétère de la bléomycine ou des radiations peut être exploité chez la souris et le rat. En pratique, la bléomycine, délivrée localement, induit une fibrose pulmonaire en 3 semaines chez le rongeur. La radiothérapie entraîne une fibrose pulmonaire en 14 semaines chez le rongeur.
Les médicaments testés peuvent ensuite être administrés aux rongeurs fibrotiques par n’importe quelle voie appropriée, selon un schéma prophylactique ou thérapeutique. Le nintédanib est généralement utilisé comme contrôle positif, afin de comparer l’efficacité de nouveaux médicaments candidats à cette petite molécule partiellement efficace.
Outils précliniques pour le développement de médicaments : lectures de maladies pour évaluer l’efficacité
Il est essentiel que, afin de fournir une évaluation fiable de l’effet bénéfique de tout traitement sur la fibrose pulmonaire et de prédire l’efficacité potentielle chez l’homme, une évaluation fonctionnelle pulmonaire soit réalisée. Des systèmes de ventilation forcée automatisés ont maintenant été développés pour effectuer passivement de telles mesures chez des rongeurs profondément anesthésiés. De tels dispositifs spécialisés peuvent souffler de l’air dans les poumons, imitant une inspiration forcée, ou l’aspirer, imitant une expiration forcée, tout en mesurant la pression générée.
En clinique, la pléthysmographie est la mesure de la fonction pulmonaire en évaluant les paramètres mécaniques du tissu pulmonaire. Il est utilisé pour évaluer la gravité de la maladie et établir un pronostic. Les paramètres les plus pertinents sont la capacité pulmonaire (volume pouvant être contenu par les poumons), le débit d’air (quantité d’air inhalée et expirée) et la conformation pulmonaire (flexibilité du tissu pulmonaire, c’est-à-dire capacité à se déformer en fonction de la quantité d’air).
Chez Oncodesign Services, nous avons une forte expérience avec plusieurs modèles de fibrose pulmonaire, et avons implémenté et validé le système flexiVent® (Scireq™). Ce système fournit des lectures cliniquement pertinentes de la fonction pulmonaire. La combinaison d’une variété de lectures nous permet de fournir des modèles précliniques robustes de fibrose pulmonaire. Ces lectures comprennent l’évaluation clinique de la santé animale, l’imagerie pulmonaire (CT-scan), l’histologie, la fonctionnalité pulmonaire et l’expression des gènes. Cette approche permet d’évaluer l’efficacité des médicaments candidats de nos clients dans toutes les dimensions pertinentes de la maladie.
Si vous souhaitez en savoir plus sur les études d’inflammation et en particulier les études de fibrose, et comment Oncodesign Services peut vous aider dans vos projets, contactez notre équipe via le formulaire de contact ci-dessous.
A propos de l’auteur
Cet article a été rédigé par Pauline Bornert, PhD, DVM. Dans son rôle actuel chez Oncodesign Services, Pauline est impliquée dans les programmes de R&D sur les maladies inflammatoires, auto-immunes et infectieuses pour les clients.
*FDA approves first treatment for group of Progressive Interstitial Lung Diseases, 09 March 2020, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-group-progressive-interstitial-lung-diseases
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