Vous recherchez un partenaire pharmacologique pour vos programmes de recherche contre la fibrose ?
La fibrose est un processus extrêmement complexe qui dépend des interactions de nombreuses cellules, molécules et différentes voies. Les modèles in vivo sont des moyens précieux pour examiner la pathogenèse de ces maladies, identifier des cibles thérapeutiques potentielles et développer de nouveaux traitements pour diverses maladies fibrotiques. Chez Oncodesign Services, nous proposons et développons différents modèles de fibrose dont les maladies hépatiques NASH, pour les études pharmacologiques.
La fibrose, une maladie aux besoins médicaux importants et non satisfaits
La fibrose est caractérisée par la formation et le dépôt excessifs de tissus conjonctifs fibreux (cicatrices) entraînant un remodelage architectural progressif des tissus et des organes. Les troubles fibrotiques, tels que la NASH, la sclérose hépatique, la fibrose pulmonaire, la sclérodermie, la fibrose interstitielle rénale, les séquelles de l’infarctus du myocarde, la sclérose systémique et les effets secondaires de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), entraînent une perte de fonction des organes affectés. On estime qu’ils contribuent à environ 45 % de la mortalité, toutes causes confondues aux États-Unis. A ce jour, il n’existe actuellement aucun traitement approuvé pour la fibrose.
La cascade de fibrose est généralement initiée par une agression inflammatoire, entraînant une régulation positive du TGF-bêta, qui recrute des macrophages qui sécrètent des métalloprotéases (MMP) qui dégradent la matrice extracellulaire (ECM) pour remodeler le tissu. Cela déclenche la différenciation et l’activation des myofibroblastes qui déposent des fibres de collagène pour provoquer des cicatrices et une raideur des organes.
Modèles de fibrose pour soutenir le développement de nouveaux traitements
Les modèles de fibrose constituent un outil essentiel pour la recherche préclinique, permettant d’étudier le développement de la fibrose, de reproduire les maladies liées à la fibrose observées chez les patients humains et de développer de nouvelles thérapies.
Oncodesign Services propose des modèles stables, des données serrées et une culture d’entreprise réactive pour soutenir vos programmes de fibrose. Les modèles validés de fibrose de souris comprennent :
- Fibrose respiratoire : fibrose pulmonaire induite par la bléomycine
- Fibrose cutanée : sclérodermie induite par la bléomycine, fibrose cutanée induite par la vaccination contre la topoisomérase-L
- Fibrose hépatique : fibrose induite par le CCl4, stéatohépatite non alcoolique (NASH)
- Fibrose rénale : Fibrose rénale induite par une ostruction urétérale unilatérale (UUO)
Pour compléter les lectures cliniques (poids corporel et score clinique), un certain nombre de lectures de biomarqueurs peuvent être obtenues par histologie, IHC, ELISA, MSD, Bio-Plex PCR/RT-q-PCR et flux/FACS.
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Modèles de fibrose pulmonaire
On estime que la fibrose pulmonaire touche plus de 5 personnes sur 100 000 par an aux États-Unis et en Europe. Elle peut entraîner une insuffisance respiratoire chronique et les options de traitement disponibles pour ceux qui en souffrent sont limitées.
Chez Oncodesign Services, nous avons une grande expérience des formats d’administration des modèles de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine, c’est-à-dire par mini-pompes intratrachéales et sous-cutanées. Ces voies d’administration entraînent différents types de lésions, des évolutions temporelles de l’induction de la maladie et une cohérence différente des cohortes.
Les lectures comprennent l’évaluation clinique de la santé animale, l’imagerie pulmonaire (CT-scan), l’histologie, la fonctionnalité pulmonaire et l’expression des gènes. La combinaison d’une variété de lectures nous permet de fournir des modèles précliniques robustes de fibrose pulmonaire. Oncodesign Services a implémenté et validé le système flexiVent® (Scireq™). Ce système fournit des lectures cliniquement pertinentes de la fonction pulmonaire. Cette approche permet d’évaluer l’efficacité des médicaments candidats de nos clients dans toutes les dimensions pertinentes de la maladie.
Bleomycin-induced lung fibrosis in mice : Lung histology at Day 21
Flexivent analysis of lung mechanics in bleomycin-induced lung fibrosis model in C57BL/6 mice : Compliance improvement with SB-52334
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Modèles de fibrose cutanée (sclérodermie)
Le modèle de sclérodermie induite par la bléomycine est largement utilisé dans le monde universitaire et industriel. Les souris reçoivent des injections sous-cutanées quotidiennes de bléomycine pendant 6 semaines. Les principales mesures comprennent le suivi clinique de la perte de poids corporel et des signes d’inflammation cutanée suivis d’un durcissement, les quantifications histologiques des dépôts de collagène dans la peau et les poumons, l’épaississement cutané. De plus, l’expression des gènes cutanés (qRT-PCR) peut être réalisée pour suivre la cinétique d’induction des cytokines.
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Modèles de fibrose hépatique
Le modèle CCl4 de fibrose hépatique est un modèle classique largement utilisé dans les tests précliniques de médicaments. Les souris reçoivent des doses répétées de CCl4. La fibrose hépatique apparaît alors généralement après 6 semaines. Ce modèle est utile pour tester des thérapies visant à moduler le dépôt de collagène et l’expression des métalloprotéases. Les inhibiteurs de l’ALK5 (récepteur I du TGFb), exploitant un mécanisme antifibrotique bien connu, diminuent la production de collagène et sont utilisés comme thérapie de référence.
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Modèle NASH
La NASH, pour Non-Alcoholic Steatohepatitis, est une maladie hépatique chronique pouvant entraîner une fibrose et un carcinome hépato-cellulaire (CHC). C’est une cause majeure de maladie du foie dans les pays développés (environ 20 millions de personnes aux États-Unis souffrent de NASH et de fibrose avancée), avec une prévalence estimée à 24 % de la population générale, avec une augmentation de l’incidence du CHC de 3 % par an au cours des 10 dernières années.
Exemple de composants NASH:
- Présence de stéatose (rétention intracellulaire anormale de lipides) et d’inflammation
Infiltrats inflammatoires - Lésion des hépatocytes (ballonnement des hépatocytes et mort cellulaire)
- Fibrose progressive (dépôt de fibres de collagène)
En recherche préclinique, les modèles NASH permettent de tester de nouveaux traitements potentiels avant les essais cliniques.
Oncodesign Services propose un large portefeuille de modèles in vitro et in vivo dans les maladies inflammatoires, y compris des modèles de lésions hépatiques chroniques chez la souris tels que :
Modèle NASH induit par le tétrachlorure de carbone et un régime alimentaire riche en graisses chez la souris
- STZ+HFD NASH
- CCl4+HFD NASH
Modèle NASH induit par la streptozotocine et un régime riche en graisses chez la souris
- Long term NASH-HCC
- Présence de stéatose (rétention intracellulaire anormale de lipides) et d’inflammation
- Modèles de fibrose rénale
Étude de cas : Modèles animaux pour de nouvelles thérapies contre la fibrose et la NASH : validation pharmacologique et différences entre les genres.
Les stéatose hépatiques non alcooliques (NAFLD) représentent un spectre de maladies hépatiques chroniques allant de la simple stéatose à la stéatohépatite, puis à la fibrose hépatique ou à la cirrhose du foie. Les NAFLD sont fortement associées au syndrome métabolique, notamment l’obésité, le diabète sucré de type 2 (DT2), la dyslipidémie et l’hypertension.
Il existe des différences entre les sexes dans la prévalence, les facteurs de risque, la fibrose et les résultats cliniques de la NAFLD, ce qui suggère qu’une prise en compte appropriée des différences liées au sexe, à l’âge et aux hormones est nécessaire pour combler les lacunes actuelles et mettre en œuvre une médecine de précision pour les patients atteints de NAFLD.
Dans ce cas, nous avons utilisé un modèle de NASH avec un certain nombre de processus cellulaires et moléculaires qui reflètent la NASH humaine et ses résultats. Notre objectif était d’évaluer :
- L’effet d’Elafibranor ou/et de l’Acide Obéticholique sur le développement de la NASH et de la fibrose.
- L’effet du Lenvatinib ou/et des anti-PD-1 sur le développement des carcinomes hépatocellulaires (CHC)
- Évaluer la différence entre les sexes sur la pathogenèse et la réponse aux traitements.
